哮喘

    支气管哮喘简称哮喘,是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。主要特征包括气道慢性炎症,气道对多种刺激因素呈现的高反应性,广泛多变的可逆性气流受限以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变,即气道重构。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间及凌晨发作或加重,多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。根据全球和我国哮喘防治指南提供的资料,经过长期规范化治疗和管理,80%以上的患者可以达到哮喘的临床控制。

    哮喘是一种复杂的、具有多基因遗传倾向的疾病,其发病具有家族集聚现象,亲缘关系越近,患病率越高。近年来,点阵单核苷酸多态性基因分型技术,也称全基因组关联研究(GWAS)的发展给哮喘的易感基因研究带来了革命性的突破。目前采用GWAS鉴定了多个哮喘易感基因位点,如5912,22,23,17912-17,9924等。具有哮喘易感基因的人群发病与否受环境因素的影响较大,深入研究基因-环境相互作用将有助于揭示哮喘发病的遗传机制。环境因素包括变应原性因素,如室内变应原(尘螨、家养宠物、蟑螂)、室外变应原(花粉、草粉)、职业性变应原(油漆、饲料、活性染料)、食物(鱼、虾、蛋类、牛奶)、药物(阿司匹林、抗生素)和非变应原性因素,如大气污染、吸烟、运动、肥胖等。

     支气管哮喘的病因有:(1)遗传因素:哮喘是一种具有复杂性状的,多基因遗传倾向的疾病,其特征有:外显不全、遗传异质化、多基因遗传、协同作用。(2)变应原:哮喘最重要的激发因素可能是吸人变应原。①室内变应原:屋螨是最常见,危害最大的室内变应原。常见的四种:屋尘螨、粉尘螨、宇尘螨和多毛螨。90%以上螨类存在于屋尘中,屋尘螨是持续潮湿气候最主要的蛾虫。家中饲养宠物如猫是最重要的致敏者。蟑螂为亚洲国家常见的室内变应原。真菌也是存在于室内空气中的变应原之一,常见如青霉、曲霉、交链孢霉等。常见的室外变应原如花粉、草粉是最常见的引起哮喘发作的室外变应原。木本植物引起常引起春季哮喘,而禾本植物的草类和莠草类花粉常引起秋季哮喘。②职业性变应原:常见的职业性变应原有谷物粉、面粉、木材、饲料、茶、咖啡、抗生素、松香、活性染料等。③药物及食物添加剂:阿司匹林和一些非皮质激素类抗炎药物是药物所致哮喘的主要变应原。水杨酸盐、防腐剂和食物添加剂也可引起哮喘急性发作。(3)促发因素。①大气污染:空气污染(SO2、NO2)可致支气管收缩,一过性气道反应性增高并能增强对变应原的反应。②吸烟:香烟烟雾(包括被动吸烟)是户内促发因素的主要来源,是一种重要的哮喘促发因子,特别是对那些父母抽烟的哮喘儿童,常因吸烟引起哮喘发作。③呼吸道病毒感染:呼吸道病毒感染与哮喘发作有密切关系。婴儿支气管病毒感染作为哮喘发病的启动病因尤其受到关注。呼吸道感染常见病毒有呼吸道合胞病毒、腺病毒、鼻病毒等。④围产期胎儿的环境。⑤其他。

     发病机制目前还不十分清楚,可能与以下因素相互作用有关。(1)免疫学机制:抗原进入有特异性体质的机体后,刺激T淋巴细胞,并传递给B淋巴细胞合成特异性IgE,IgE结合于肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的受体。若变应原再次进人体内,与IgE交联,使该细胞释放多种活性介质,导致平滑肌收缩,黏液分泌增加,血管通透性增加,炎症细胞浸润。:变态反应可分为速发型哮喘反应、迟发型哮喘反应和双相型哮喘反应。(2)气道炎症:被认为是哮喘的本质。气道炎症的启动机制:①活化的Th2细胞分泌的细胞因子,直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞,在气道的浸润和聚集,并分泌出多种炎性介质和细胞因子,构成一个相互作用的复杂网络,使气道反应性升高,气道收缩,黏液分泌增加,血管渗出增多。②各种细胞因子及环境刺激因素可作用于气道上皮细胞,后者分泌细胞因子共同作用于上皮下成纤维细胞和平滑肌细胞,使气道重塑。③血管内皮及气道上皮细胞产生的黏附分子可介导白细胞与血管内皮细胞的黏附,白细胞转移至炎症部位,加重气道炎症。总之哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞、介质和细胞因子参与的相互作用的结果,关系十分复杂,有待进一步研究。(3)气道高反应性:表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应,是哮喘发生发展的另一个重要因素。当气道受到变应原或其他刺激后,由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与,气道上皮的损害和上皮下神经末梢的暴露等而导致气道高反应性。气道高反应性是支气管哮喘患者的共同病理生理特征,然而并非都是支气管哮喘,长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病等也可出现。(4)神经机制:神经因素也被认为是哮喘发病的重要环节。支气管受复杂的自主神经支配。

    典型症状为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。症状可在数分钟内发生,并持续数小时至数天,可经平喘药物治疗后缓解或自行缓解。夜间及凌晨发作或加重是哮喘的重要临床特征。有些患者尤其是青少年,其哮喘症状在运动时出现,称为运动性哮喘。此外,临床上还存在没有喘息症状的不典型哮喘,患者可表现为发作性咳嗽、胸闷或其他症状。对以咳嗽为唯一症状的不典型哮喘称为咳嗽变异性哮喘(CVA)。对以胸闷为唯一症状的不典型哮喘称为胸闷变异性哮喘(CTVA)。

     支气管哮喘疾病早期,因病理的可逆性,肉眼观解剖学上很少器质性改变。随着疾病发展,病理学变化逐渐明显。肉眼可见肺膨胀及肺气肿,肺柔软疏松有弹性,支气管及细支气管内含有粘稠痰液及黏液栓。支气管壁增厚、黏膜肿胀充血形成皱襞,黏液栓塞局部可发现肺不张。显微镜下可见气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。气道黏膜下组织水肿,微血管通透性增加,支气管内分泌物贮留,支气管平滑肌痉挛,纤毛上皮剥离,基底膜露出,杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变。若哮喘长期反复发作,表现为支气管平滑肌肌层肥厚,气道上皮细胞下纤维化等,致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失。

     支气管哮喘的实验室和其他检查包括:(1)痰液检查:可见较多嗜酸性粒细胞。无痰者可通过高渗盐水超声雾化诱导痰方法进行检查。(2)呼吸功能检查:①通气功能:发作时呈阻塞性通气功能障碍,呼气流速的全部指标显著下降:1秒钟用力呼气容积(FEV1)、1秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、最大呼气中期流速(MMEF)、呼气峰值流速(PEF)。并可有用力肺活量减少、残气量增加、肺总量增加。缓解期上述指标逐渐恢复。②支气管激发试验用以测定气道反应性。常用吸入激发剂为乙酰甲胆碱、组胺。吸人激发剂后通气功能下降,气道阻力增加。只适用于FEV1/预计值>70%以上的患者,如在设定激发剂量范围内,FEV1下降:>20%,可诊断为激发实验阳性。③支气管舒张试验(BDT)用以测定气道气流受限的可逆性。常用沙丁胺醇等,如FEV1与用药前比较增加>15%,且其绝对值增加大于200ml,可诊断为舒张试验阳性。(3)动脉血气分析:发作时可有PaO2降低,过度通气使PaCO2下降,pH值上升,表现为呼吸性碱中毒。重症哮喘可有CO2潴留,PaCO2上升,表现为呼吸性酸中毒。如缺氧明显,可合并代谢性酸中毒。(4)胸部X线检查:发作时两肺透亮度增加,缓解期多无明显异常。注意感染、肺不张、气胸、纵隔气肿的存在。(5)特异性变应原的检测:①体外检测:变应性哮喘患者血清特异性IgE可较正常人明显升高。②在体试验:皮肤变应原测试:用于指导避免变应原接触和脱敏治疗。吸入变应原测试:临床应用较少。

    诊断标准:1、反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽,多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长。3、上述症状可经平喘药物治疗后缓解或自行缓解。4、除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽。5、临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)应有下列三项中至少一项阳性:①支气管激发试验或运动试验阳性;②支气管舒张试验阳性;③昼夜PEF变异率>20%。符合1~4条或4、5条者,可以诊断为哮喘。

     支气管哮喘的分期:(1)急性发作期:症状突然发生或加重,常有呼吸困难。以呼气流量降低为特征。常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致,哮喘急性发作时程度轻重不一,病情加重可在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内危及生命,故应对病情作出正确评估,以便给予及时有效的紧急治疗。(2)非急性发作期(亦称慢性持续期)许多哮喘患者即使没有急性发作,但在相当长的时间内仍有不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等),肺通气功能下降。过去曾以患者白天、夜间哮喘发作的频度和肺功能测定指标为依据,将非急性发作期的哮喘病情严重程度分为间歇性、轻度持续、中度持续和重度持续4级,目前则认为长期评估哮喘的控制水平是更为可靠和有用的严重性评估方法,对哮喘的评估和治疗的指导意义更大。哮喘控制水平分为控制、部分控制和未控制3个等级。

     支气管哮喘患者不一定表现有喘鸣的体征,反之,有喘鸣及呼吸困难,不一定是哮喘,需与下列疾病相鉴别:(1)心源性哮喘,(2)慢性阻塞性肺病,(3)支气管肺癌,(4)变态反应性肺浸润,(5)自发性气胸,(6)大气道阻塞性疾病,(7)胃食管反流(GER)鼻后滴漏综合征(PNDS)。

     支气管哮喘发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张。长期反复发作和感染可并发慢支、支气管扩张、肺源性心脏病。

    虽然目前哮喘不能根治,但长期规范化治疗可使大多数患者达到良好或完全的临床控制。哮喘治疗的目标是长期控制症状、预防未来风险的发生,即在使用最小有效剂量药物治疗或不用药物的基础上,能使患者与正常人一样生活、学习和工作。(一)确定并减少危险因素接触。部分患者能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素,使患者脱离并长期避免接触这些危险因素是防治哮喘最有效的方法。(二)药物治疗。

    通过长期规范化治疗,儿童哮喘临床控制率可达95%,成人可达80%。轻症患者容易控制;病情重,气道反应性增高明显,出现气道重构,或伴有其他过敏性疾病者则不易控制。若长期反复发作,可并发肺源性心脏病。