原发性胆汁性肝硬化

    原发性胆汁性肝硬化是由自身免疫反应介导的慢性进行性胆汁淤积性肝病,肝脏大,墨绿色,随疾病进展呈结节状。

    自身免疫性胆管上皮细胞损伤机制涉及:①体液免疫。线粒体抗体(AMA)在体液免疫中起关键作用,其阳性率达到90%~95%。AMA识别的抗原主要分布于线粒体内膜上,主要的自身抗原分子是多酶复合物中的丙酮酸脱氢酶复合物。②细胞免疫。胆管上皮细胞异常表达HLA-DR及DQ抗原分子,引起自身抗原特异性T淋巴细胞介导的细胞毒性作用,持续损伤胆小管。本病似有家庭聚集性,一级亲属患病率比对照人群高570倍。

    多见于中年女性,85%~90%的患者起病于40~60岁,男女比例约为1:9,美国和欧洲发病率明显高于亚洲。该病起病隐匿、缓慢,自然病程大致可分为4期。①临床前期4MA阳性、无症状、肝功能正常,可长达十几年,多在筛查时发现。②肝功能异常无症状期:无症状者约占首次诊断的20%~60%,因血清ALP水平升高而检测AMA确定诊断。多于2~4年内出现症状。③肝功能异常症状期。④肝硬化期。后两期的临床表现如下:早期症状较轻,乏力和皮肤瘙痒为最常见首发症状,约78%患者有乏力,瘙痒比乏力更具特异性,发生率为20%~70%。瘙痒常在黄疸前数月至2年左右出现,同时出现或先黄疸后瘙痒者少见,常于夜间加剧。因长期肝内胆汁淤积导致分泌和排泄至肠腔的胆汁减少,影响脂肪的消化吸收,可有脂肪泻和脂溶性维生素吸收障碍,出现皮肤粗糖、色素沉着和夜盲症(维生素A缺乏)、骨软化和骨质疏松(维生素D缺乏)、出血倾向(维生素K缺乏)等。由于胆小管阻塞,血中脂类总量和胆固醇持续增高,可形成黄瘤,为组织细胞吞噬多量胆固醇所致;黄瘤为黄色扁平斑块,常见于眼睑内眦附近和后发际。当肝衰竭时,血清脂类下降。黄瘤亦逐渐消散。多数病例肝大,并随黄疸加深而逐渐增大,常在肋下4~10cm,质硬,表面平滑,压痛不明显。晚期出现门静脉高压症与肝衰竭,可进展为肝癌。本病常合并其他自身免疫性疾病,如干燥综合征、甲状腺炎、类风湿关节炎等。

    无症状患者,AMA、ALP和IgM检测有助发现早期病例。中年以上女性,慢性病程,有显著皮肤瘙痒、乏力、黄疸、肝大,伴有胆汁淤积性黄疸的生化改变而无肝外胆管阻塞证据时要考虑本病。具备以下三项诊断标准中两项即可诊断PBC:①存在胆汁淤积的生化证据,以ALP升高为主;②AMA阳性;③肝组织学检查为非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏。

    治疗:(一)熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一推荐用于原发性胆汁性肝硬化的药物,剂量为13~15mg/(kg·d)。该药可减少内源性胆汁酸的肝毒性,保护肝细胞膜,增加内源性胆汁酸的分泌,且可减少HLAⅠ类和Ⅱ类抗原分子在肝细胞膜上的异常表达,兼有免疫调节作用。UDCA的疗效已获肯定,能缓解临床症状,改善生化功能、延迟组织学和疾病进展,提高生存率、减少肝移植需求。对有效病例宜长期服用。一些研究证明,UDCA治疗后数周之内肝功能开始恢复,90%的患者在6~9个月内得到改善,20%的患者2年内肝功能恢复正常,而35%的患者5年内肝功能恢复正常。(二)其他药物。UDCA无效病例可视病情试用布地奈德、硫唑嘌呤、环孢素、秋水仙碱等。脂肪泻可补充中链甘油三酯辅以低脂饮食。脂溶性维生素缺乏时补充维生素A、D3、K,并注意补钙。瘙痒严重者可试用离子交换树脂考来烯胺(消胆胺)。(三)患者教育。饮食以低脂肪、高热量、高蛋白为主,其余参见“肝硬化”注意事项。

    原发性胆汁性肝硬化预后差异很大,有症状者平均生存期为10~15年。预后不佳的因素包括:老年、血清总胆红素进行性升高、肝脏合成功能下降、组织学改变持续进展。