阵发性睡眠性血红蛋白尿

    阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是一种后天获得性造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病,是良性克隆性疾病。

    由于造血干细胞基因突变,使血细胞膜上糖化憐脂酰肌醇(GPI)锚合成障碍,从而造成GPI锚连蛋白(包括具有抑制补体激活功能的GPI锚连膜蛋白)缺失,导致红细胞易被补体破坏,发生血管内溶血。

    临床表现:(一)血红蛋白尿。血红蛋白尿为首发症状者占1/4,重者尿液外观呈酱油或红葡萄酒样,伴乏力、胸骨后及腰腹疼痛、发热等;轻者仅为尿隐血试验阳性。因为补体作用最适宜的pH是6.8~7.0,而睡眠时酸性代谢产物积聚,pH值下降,所以血红蛋白尿常与睡眠有关,早晨较重,下午较轻。此外,感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、维生素C、阿司匹林、氯化铵等都可诱发血红蛋白尿。(二)血细胞减少的表现。可有不同程度的贫血。贫血原因除血管内溶血外,少部分患者可转为再障-PNH综合征,因骨髓衰竭导致贫血;若溶血频繁发作,尿铁丢失过多,可出现小细胞低色素性贫血。中性粒细胞减少及功能缺陷可致各种感染。血小板减少可有出血倾向。(三)血栓形成。患者有血栓形成倾向,常发生于肝静脉(Budd-Chiari综合征),其次为肠系膜、脑静脉和下肢深静脉等,并引起相应临床表现。我国患者血栓形成相对少见。

    阵发性睡眠性血红蛋白尿由于长期溶血,可并发血栓形成、胆石症,少数患者可发展为毛细血管胆汁性硬变。缺铁使贫血加重。血栓形成为本病重要并发症之一,最多见于静脉系统。其中以下肢静脉血栓形成最多见。手术后或分娩时,最容易发生血管内血栓形成。脑部小静脉栓塞可发生剧烈头痛,神经系统体检和脑脊液检查往往没有异常发现。大脑静脉栓塞常有剧烈头痛、抽搐、多样神经系统体征,脑脊液压力增高,颜色变黄。腹部静脉栓塞时常发生剧烈腹绞痛。肝静脉栓塞时产生budd-chiari综合征,可见突然腹痛,肝逐渐增大并有压痛,恶心呕吐,腹水,黄疽,低热,症状进展迅速,可发生休克。血栓形成可扩展至脾静脉和门静脉,往往致死。这是最严重的并发症。此外尚可并发骨髓增生低下、感染、心力衰竭等。输血过多可引起含铁血黄素沉着症。阵发性睡眠性血红蛋白尿的并发症,我国与国外不尽相同。国内本病常见并发症为感染、贫血性心脏病、胆结石及慢性胆囊炎,此外有再障,溶血危象,弥散性血管内凝血(DIC)等,血栓及栓塞较少见。国外报道以血栓、栓塞、感染及骨髓衰竭为常见。少数患者可转为各类型白血病。

    有阵发性睡眠性血红蛋白尿临床表现,有肯定的血管内溶血实验室根据;酸溶血、蛇毒因子溶血或尿含铁血黄素试验中有任两项实验室检查阳性,或流式细胞术发现粒细胞或红细胞的CD55或CD59表达下降>10%即可诊断。

    阵发性睡眠性血红蛋白尿典型血红蛋白尿发作者诊断不难。但要与阵发性寒冷性血红蛋白尿及行军性血红蛋白尿鉴别。阵发性寒冷性血红蛋白尿的典型表现是寒冷季节在室外劳动或活动,回至温度较高的室内后,自几分钟至8小时内先出现腰腿酸痛、腹痛、头痛、寒战、高热、全身乏力、恶心呕吐等症状,接着突然解出暗红色或酱油样尿。如发作频繁或发作特别严重时,可见血红蛋白下降,网织红细胞计数上升。“冷溶血试验”(d-1溶血试验)阳性。行军性血红蛋白尿的典型表现是患者在走路、行军、赛跑、打篮球后,职业性以手指击鼓、空手道等体力活动后,突然解出暗红色尿,一般持续仅数小时,大都没有全身症状,但偶尔可有恶心、呕吐、腹痛、腰酸背痛、大腿酸痛、足底发热等轻微症状。由于溶血时间很短,一般很少发生贫血。即使在血红蛋白尿发作时,红细胞的形态仍属正常。对无血红蛋白尿发作,但全血细胞减少者要注意与再障鉴别。再障常有较重的出血,多见感染,无巩膜黄染。网织红细胞百分数低,慢性型可增高;绝对值低。无含铁血黄素尿;(酸溶血)ham试验阴性,很少数阳性。24小时尿铁排泄量<2ml。血浆及红细胞胆碱酯酶活力正常,中性粒细胞碱性磷酸酶含量增高。此外,对骨髓象有病态造血者,注意与骨髓增生异常综合征(MDS)鉴别。

    治疗:(一)支持对症治疗。1.输血必要时输注红细胞,宜釆用去白红细胞。2.雄激素可用十一酸睾酮、达那唑、司坦唑醇等刺激红细胞生成。3.铁剂如有缺铁证据,小剂量(常规量的1/3~1/10)铁剂治疗,如有溶血应停用。(二)控制溶血发作。1.糖皮质激素对部分患者有效。可给予泼尼松0.25~lmg/(kg*d),为避免长期应用的副作用,应酌情短周期应用。2.碳酸氢钠口服或静脉滴注5%碳酸氢钠,碱化血液、尿液。3.抗氧化药物对细胞膜有保护作用,如大剂量维生素E,效果并不肯定。4.抗补体单克隆抗体Eculizumab是抗补体C5的单克隆抗体,阻止膜攻击复合物的形成。国外已用于治疗PNH,并取得良好效果。(三)血栓形成的防治。对于发生血栓,应给予抗凝治疗。对是否釆取预防性抗凝治疗尚无定论。(四)异基因造血干细胞移植。是目前唯一可能治愈本病的方法。但阵发性睡眠性血红蛋白尿并非恶性病,部分患者还有可能自愈,且移植有一定风险,故应权衡利弊,慎重选择。

    阵发性睡眠性血红蛋白尿病程一般较长,可达10年左右,有长达20余年者。本病转归大致有:一部分患者治疗后可得到缓解,血红蛋白可正常,无血红蛋白尿发作;有部分患者血红蛋白尿长时间发作后,因感染、严重贫血、心力衰竭、血管内栓塞形成、出血等并发症死亡;极少数患者转为白血病、再障等其他类型的血液病。

    阵发性睡眠性血红蛋白尿的发病机理尚未完全明确,因此还不知如何预防本病的发生。但已明确一些因素可诱发或加重血红蛋白尿,因此患者应注意避免感染,尤其是上呼吸道感染;避免过分劳累或精神紧张;避免滥用药物等。医护人员要为患者提供一个舒适、安静、空气清新的环境,鼓励患者自我调养。注意保持室内清洁,定期消毒,以避免交叉感染。让患者了解本病的基本知识,不要以尿色作为判断病情的唯一标准而产生恐惧心理,应作适当解释与安慰。