生长激素缺乏性侏儒症

    生长激素缺乏性侏儒症(GHD)又称垂体性侏儒症,患者在出生后或儿童期起病,因下丘脑-垂体-胰岛素样生长因子(IGF-1)生长轴功能障碍而导致生长缓慢,身材矮小,但比例匀称。

    病因:(一)特发性生长激素缺乏性侏儒症。病因不明,可能由于下丘脑-垂体及其IGF轴功能的异常,导致生长激素(GH)分泌不足所引起。1/3的患者为单纯缺GH,2/3的患者同时伴垂体其他激素缺乏。约3/4的患者在接受生长激素释放激素(GHRH)治疗后,GH水平升高,生长加速,从而明确了大部分患者的病因在下丘脑。分子生物学研究已明确这些患者存在决定下丘脑-垂体发育的转录因子基因突变,或GHRH受体基因的突变。转录因子突变多表现为复合性垂体激素缺乏,如GH、RPL、TSH、促性腺激素。(二)继发性生长激素缺乏性侏儒症。本病可继发于下丘脑-垂体肿瘤,最常见者为颅咽管瘤、神经纤维瘤;颅内感染(脑炎、脑膜炎)及肉芽肿病变;创伤、放射损伤等均可影响下丘脑-腺垂体功能,引起继发性生长激素缺乏性侏儒症。(三)生长激素不敏感综合征。本综合征是由于靶细胞对GH不敏感而引起的一种矮小症。本病多呈常染色体隐性遗传。其病因复杂多样,多数为GH受体基因突变(Laron综合征),少数因GHR后信号转导障碍、IGF-1基因突变或IGF-1受体异常引起。

    临床表现:(一)躯体生长迟缓。本病患者出生时身长、体重往往正常,数月后躯体生长迟缓,但常不被发觉,多在2~3岁后与同龄儿童的差别愈见显著,但生长并不完全停止,只是生长速度极为缓慢,即3岁以下低于每年7cm、3岁至青春期每年不超过4~5cm。体态一般尚匀称,成年后多仍保持童年体形和外貌,皮肤较细腻,有皱纹,皮下脂肪有时可略丰满,营养状态一般良好。成年身髙一般不超过130cm。(二)性器官不发育或第二性征缺乏。患者至青春期,性器官不发育,第二性征缺如。男性生殖器小,与幼儿相似,睾丸细小,多伴隐睾症,无胡须;女性表现为原发性闭经,乳房不发育。单一性GH缺乏者可出现性器官发育与第二性征,但往往明显延迟。(三)智力与年龄相称。智力发育一般正常,学习成绩与同年龄者无差。(四)骨骼发育不全。X线摄片可见长骨均短小,骨龄幼稚,骨化中心发育迟缓,骨骺久不融合。(五)Laron侏儒症。患者有严重GH缺乏的临床表现,如身材矮小,肥胖,头相对较大,鞍鼻,前额凸出,外生殖器和睾丸细小,性发育延迟。但血浆GH水平正常或升高,IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)和生长激素结合蛋白(GHPB)降低。本病患者对外源性GH治疗无反应,目前唯一有效的治疗措施是使用重组人IGF-1替代治疗。(六)颅内占位效应。继发性生长激素缺乏性侏儒症由鞍区肿瘤所致者可有局部受压及颅内压增高的表现,如头痛、视力减退与视野缺损等。

     生长激素缺乏性侏儒症的主要诊断依据:①身材矮小,身高年均增长<4cm,为同年龄同性别正常人均值-2SD(标准差)以下,以及性发育缺失等临床特征。②骨龄检查较实际年龄落后2年以上。③GH激发试验:测定随机血标本GH浓度对诊断无价值,临床上将GH激发试验中GH峰值变化作为诊断GHD的一种重要依据,包括运动、胰岛素低血糖、左旋多巴、精氨酸、可乐定等激发手段。本病患者经兴奋后GH峰值常低于5μg/L,而正常人则可超过l0μg/L。④自主性血清GH分泌测定:每隔20分钟采血,连续12~24小时,计算平均GH分泌量、脉冲数及幅度。⑤GH刺激肝脏分泌IGF-1:GH的促进生长作用大部分是由循环中的IGF-1介导,因此测定IGF-1水平可反映GH的分泌状态。⑥IGFBP3测定:已发现6种IGFBP,分别称为IGFBP1~6,其中IGFBP3占92%,可反映GH的分泌状态。生长激素缺乏性侏儒症确诊后,尚需进一步寻找致病原因。应作视野检查、蝶鞍CT或MRI等除外肿瘤。特发性者临床上无明显原因。

     诊断生长激素缺乏症需做内分泌功能检查、染色体及影像学检查。内分泌检查包括生长激素(GH)的24小时分泌谱测定、生长激素激发试验、IGF-1的测定、甲状腺、肾上腺、性腺功能检测等。影像学检查包括骨龄片、头颅CT和磁共振检查。

     诊断生长激素缺乏症需与全身疾病导致的矮小症、特发性身材矮小、体质性青春期延迟、甲状腺功能减退、Turner综合征等相鉴别。

    治疗:(一)人生长激素。重组人GH(rhGH)临床治疗生长激素缺乏性侏儒症效果显著。(二)生长激素释放素(GHRH1-44)。24?g/kg体重,每晚睡前皮下注射,连续6个月,可使生长速度明显增加,疗效与rhGH相似,适用于下丘脑性GH缺乏症。(三)胰岛素样生长因子-1。近年已用于治疗GH不敏感综合征。早期诊断、早期治疗者效果较好,每日皮下注射2次,每次40~8μg,生长速度每年可增加4cm以上。不良反应有低血糖等。(四)同化激素。睾酮有促进蛋白质合成作用,对GH缺乏性侏儒症虽能于使用初期身高增加,但因同时有促进骨骺提早融合作用而致生长停止,患者最终身材仍然明显矮小,疗效很不理想。人工合成的同化激素有较强的促进蛋白质合成作用而雄激素作用较弱,故可促进生长,并可减轻骨骺融合等不良反应。(五)人绒毛膜促性腺激素。能促使黄体的形成与分泌,或促进睾丸间质细胞分泌睾酮,只适用于年龄已达青春发育期、经上述治疗身高不再增长者,每次500~1000U,肌内注射,每周2~3次,每2~3个月为一疗程,间歇2~3个月,可反复应用1~2年。过早应用可引起骨骺融合,影响生长,男孩可引起乳腺发育。继发性生长激素缺乏性侏儒症应针对原发病进行治疗。

    按病因可为特发性、继发性生长激素缺乏性侏儒症及生长激素不敏感综合征,按病变部位可分为垂体性和下丘脑性生长激素缺乏性侏儒症;可为单一性生长激素缺乏,也可伴有腺垂体其他激素缺乏。