神经系统遗传性疾病

    遗传性疾病是由于遗传物质异常或由遗传因素决定的疾病。在遗传性疾病中约80%累及神经系统,其中以神经功能缺损为主要临床表现者称为神经系统遗传性疾病。

    根据受累基因结构的改变方式、所影响的部位以及基因所表达蛋白改变形式等,将目前已明确的神经系统遗传病病因和发病机制归类为:1.三核苷酸重复扩增。为三核苷酸重复扩增导致减数分裂复制不稳定,基因表达产物功能异常所致的疾病。如Huntington病、部分脊髓小脑性共济失调、强直性肌营养不良、脆性X综合征和Kennedy综合征等。2.离子通道病。离子通道病是由编码离子通道蛋白亚基的基因突变,导致钙、钠、钾和氯通道功能改变所致的疾病。如低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、部分遗传性共济失调、良性新生儿家族性惊厥和原发性癫痫等。3.遗传代谢病。遗传代谢病是由于基因突变引起的酶活性降低或缺乏,使有机酸、糖、脂肪、电解质、激素等物质正常代谢过程不能完成,如代谢终末产物缺乏、底物蓄积、中间代谢产物增加,形成额外产物在体内蓄积,引起毒性作用所致。如糖原病、脂类代谢病、粘多糖病、糖蛋白病等。4.异常蛋白产物沉积。淀粉样前体蛋白(APP)基因突变所致的淀粉样斑块在神经元细胞外沉积与家族性阿尔茨海默病发病有关。突触核蛋白基因突变,使该蛋白在神经元胞质内积聚形成路易小体与家族性帕金森病有关。5.金属离子转运障碍。Menkes病和肝丑状核变性均为铜离子转运代谢障碍性疾病,由P类ATP酶的金属转运蛋白家族中不同基因突变,使铜离子在不同组织器官中沉积或缺乏而引起神经功能缺陷。

    神经系统遗传病的症状和体征多种多样,可以分为多数疾病都具有的普遍性特征,某些疾病具有的特征性症状,以及肌张力异常、肌无力、肌萎缩和感觉异常等非特异性症状。1.普遍性特征。(1)发病年龄早:尽管发病年龄变化较大,但多以儿童、青壮年发病多见。发病年龄大的疾病往往与基因突变导致的功能改变较轻或需要环境因素参与有关,如部分类型的遗传性共济失调、肝豆状核变性等。(2)进行性加重:基因突变导致的缺陷以及功能障碍往往表现出进行性加重的特点。(3)家族聚集现象:显性遗传性疾病往往有明显的家族史,而隐性遗传疾病也具有隔代遗传和非直系亲属发病以及近亲结婚史。(4)认知、行为和发育异常:包括智能发育不全、痴呆、行为异常、面容异常、五官畸形、脊柱裂、弓形足、指(趾)畸形和皮肤毛发异常等。(5)语言运动障碍:包括语言障碍、不自主运动、共济失调、瘫痪和行动笨拙等。(6)多系统、多器官和多功能障碍:单一基因的突变往往可以影响多个脏器,从而导致多功能障碍,如线粒体脑肌病。2.特征性症状。某些神经系统遗传病的特征性症状可以作为诊断依据或对诊断有重要提示,如角膜K-F环提示肝豆状核变性,眼底樱桃红斑提示黑朦性痴呆等。

    通过病史、症状、体征及常规辅助检查等发现上述临床表现的共同特征时应首先考虑到遗传病的可能,然后依据遗传学特殊诊断方法,如系谱分析、染色体检查、DNA和基因产物分析来提出和确定诊断。

    目前大部分神经系统遗传病尚缺乏有效的治疗方法,疗效多不满意。因此,通过避免近亲结婚、推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性流产等措施防止患儿出生及预防遗传病的发生是最根本的措施。此类疾病治疗原则包括:针对遗传缺陷采取替代疗法、对症治疗、康复和手术矫正等以提高患者的生活质量,神经营养和保护性治疗延缓疾病的进展。值得重视的是,针对那些发病较晚、饮食和环境因素影响较大的神经遗传病临床前患者,如能早期诊断、及时治疗可使症状减轻或缓解,乃至延缓疾病的发生。如肝豆状核变性患者用铜的螯合剂青霉胺治疗促进体内铜排除;苯丙酮尿症患儿用低苯丙氨酸奶粉和苯丙氨酸解氨酶治疗等。基因治疗正处在试验阶段,有望通过替换、增补或校正缺陷基因,达到治愈遗传病的目的。

    根据受累的遗传物质不同,神经系统遗传病主要分为四大类,包括单基因病、多基因病、染色体病和线粒体病。